《中国恶性肿瘤学科发展报告（2023）》——肿瘤重症医学研究进展篇

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中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会2021年（以下简称CCCM2021）进行了横断面调查，结果显示参与中心37家，ICU平均床位18张，每年平均收治患者1071人次。2017年国际ICU调查（以下简称EPIC3）结果显示，参与中心1150家，ICU平均床位12张，每年平均收治患者723人次。比较发现，我国肿瘤专科ICU的床位设置和收治能力相当或略高于国际水平。

CCCM2021中，有创呼吸机配置比例100%，高流量氧疗配置为86%，肾替代治疗为81%，超声为73%，ECMO为13%。EPIC3中，有创呼吸机配置比例99%，高流量氧疗配置为75%，肾替代治疗为78%，超声为76%，ECMO为33%。比较发现，我国肿瘤专科ICU的设备配备方面除ECMO略低外，其他相当或略高于国际水平。

中国肿瘤重症近几年来发展迅速，但是全国重点专科医院ICU的基本情况以及收治病人的情况尚不清楚，所以2021年中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会 组织了一次专委会委员、青委、护理学组共62个成员单位参与了真实世界的观察性研究。本次调查分两部分进行。第一部分是2021-1-15至2021-2-1对全国37家肿瘤专科医院ICU的基本特征进行问卷调查。第二部分于2021-5-10至2021-7-10对中国33家成员单位肿瘤重症医学科收治患者进行横断面调查，共完成自收入ICU开始90天内的病例横断面调查及随访。

研究结果显示，肿瘤ICU的基础条件近年来在提升。ICU床位数/医院总床位数虽然低于全国2015年的比例（1.71%），但从2017年的1.03%升高到了2020年的1.27%。无创呼吸机、床旁超声、俯卧位通气等适应肿瘤重症患者的重症微创诊治手段也显著提升。

肿瘤专科医院ICU历时8周收治的病例中，排除了年龄<14岁入住ICU<24小时的非肿瘤诊断的共收集1488例。肿瘤内科最多，占31%，其次是腹部外科和胸部外科，分别占27%和21%。ICU病死率5.9%，住院病死率7.3%，90天病死率27.8%，转出ICU后接受抗肿瘤治疗有32.8%，15.9%为肿瘤相关死亡，11.6%为非肿瘤相关死亡。

ICU收治优势瘤种并非与肿瘤发病率完全吻合，更多应该是患者接受的治疗相关，大部分转入前3个月内抗肿瘤治疗史。非手术肿瘤重症患者病情重，更易发生脓毒症、呼吸衰竭、休克、肾衰。优化医疗资源，确保医疗质量，提升医疗效率，落实医疗安全，肿瘤重症患者ICU预后不单纯考虑肿瘤ICU救治终点和ICU28天存活率，应该综合考虑能否继续接受后续规范化抗肿瘤治疗。重症医学要为各个专科提供协同合作的平台，重症医学不能脱离其他专科存在，依赖于专科对于原发疾病的处理，让不同科室的医生共同体现医疗成果，这样才能反映出一家医疗机构的综合实力，不断夯实基本功，突出核心竞争力，充分利用丰富的资源努力发挥我们的优势技术。

我国癌症患者感染的发生率高达23.2%-33.2%。然而，缺乏关于癌症患者使用抗生素数量的信息和数据是实施抗生素管理计划的障碍。为了了解中国癌症患者细菌感染及抗生素耐药情况，为合理使用抗生素提供参考。肿瘤重症医学专委会组织了这项关于癌症患者抗生素耐药性的5年回顾性研究。

在这项为期5年的监测研究中，我们从中国20个省级癌症诊断和治疗中心和3个专科肿瘤医院收集了细菌和抗生素耐药性数据，分析了常见细菌对抗生素的耐药性，并与临床常见耐药菌进行了比较，评估了关键耐药菌的进展。5年间，临床分离出216219株细菌。大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对阿米卡星、环丙沙星、头孢噻肟、哌拉西林/他唑巴坦和亚胺培南的耐药趋势相对稳定，没有随时间推移而明显增加。随着时间的推移，铜绿假单胞菌菌株对所有测试的抗生素（包括亚胺培南和美罗培南）的耐药性降低。相比之下，鲍曼不动杆菌菌株对碳青霉烯类的耐药性从4.7%增加到14.7%。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）从2016年的65.2%显著下降到2020年的48.9%。总的来说，中国癌症住院患者中，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细菌流行率和耐药率均显著低于全国平均水平。（QJM-INT J MED. 2023-03-27;116(3):213-220.）

脓毒症是重症监护医学中的一项重大临床挑战，其特点是高死亡率，住院患者死亡率达到26.7%，入住ICU的患者死亡率上升至41.9%。肿瘤和肿瘤治疗会增加脓毒症的风险，肿瘤相关性脓毒症患者的院内死亡率明显高于非肿瘤相关性脓毒症患者。

肿瘤重症患者在临床研究方面具有一定的均质性，能够保证整个试验的质量控制，同时，脓毒症患者和肿瘤患者还有一些共同的病理生理特征，免疫功能紊乱包括先天性和适应性免疫应答，无论是对病原体侵袭还是恶性细胞转化，宿主免疫系统都无法对这些初始损伤做出有效反应。早期抗生素给药对于改善脓毒症和脓毒性休克患者的预后至关重要。在肿瘤合并脓毒症的患病情况下，特别是在免疫功能受损的患者中，适当的治疗方法包括选择能够直接对抗细菌以及增强宿主免疫调节能力以有效对抗病原体的抗生素。大环内酯类抗生素可以减轻慢性炎症症状，提高黏液清除率，阻止细菌生物膜形成，并调节免疫系统激活。

可利霉素的作用机制主要通过与细菌核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成。它在治疗呼吸道细菌感染方面显示出显著的疗效，临床结局和安全性优于对照药物阿奇霉素。此外，可利霉素作为潜在免疫调节剂通过多种免疫和炎症途径发挥其抗肿瘤活性。

基于这些见解，由中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会牵头，16家三级教学医院的ICU参与了这项多中心、随机、安慰剂对照的双盲临床试验，旨在全面评估可利霉素片对肿瘤脓毒症患者炎症和免疫功能相关生物标志物的影响。

在这项研究中，总共有120名受试者被随机分配接受可利霉素治疗（400 mg/天），（62例）或给予安慰剂（58例）持续7天。随后，将患者分为两个亚组（CD4<38.25%和CD8<25.195%）。分析了99名受试者：可利霉素组和安慰剂组分别为47名和52名。可利霉素组的HLA-DR水平迅速升高，然而，安慰剂组最初在给药后1天出现HLA-DR水平下降，之后显示一个上升趋势。

亚组分析中，在CD4<38.25%的亚组中，可利霉素组在给药后第1天HLA-DR水平显著高于安慰剂组（2.270， P=0.023），可利霉素组的HLA-DR升高程度也高于安慰剂组（2.057， P=0.040）。在CD8 < 25.195%的亚组中，可利霉素组在给药后的第3天（2.300， P=0.027）和第5天（2.106， P=0.035）的CD8+T细胞水平显著高于安慰剂组。可利霉素介入导致SOFA、APACHE II、PCT和CRP水平显著降低。研究中未观察到不良事件。在合并肿瘤的脓毒症患者中，特别是那些存在免疫抑制的患者，可利霉素通过增加HLA-DR和CD8+T细胞水平有效调节免疫反应，并发挥抗感染作用，减轻疾病的严重程度。（PHARMACOL RES. 2023-12-01;198:106991.）

随着免疫检查点抑制剂 (ICI) 在癌症患者中的开发和引入，免疫相关的副作用越来越受到关注。然而，免疫相关肾毒性的风险特征不明确。中国医学科学院肿瘤医院泌尿科对 ICI 相关随机临床试验 (RCT) 进行了网络荟萃分析 (NMA)，以阐明接受不同 ICI 的癌症患者发生急性肾损伤 (AKI) 的比较风险，确定其他可能影响AKI风险的因素。本研究共纳入85项随机对照试验。在1-5级和3-5级AKI风险的 NMA中，ipilimumab显示的风险显著高于avelumab和durvalumab，而1 mg/kg nivolumab加3 mg/kg ipilimumab (N1I3) 显示的风险显著高于其他团体。在治疗排名方面，durvalumab±低剂量 tremelimumab和avelumab一直是1-5级或3-5级AKI最安全的前三种治疗方法，而N1I3、ipilimumab和tremelimumab一直是风险最高的前三种治疗方法1-5级或3-5级 AKI。与其他癌症相比，肾细胞癌和尿路上皮癌的AKI风险显著升高。ICI+化疗的AKI发生率显著高于ICI单一疗法。在这项涉及大规模最新ICI试验的NMA中，这项研究证明了现有 ICI 药物对1-5级和3-5级AKI的相对安全性。（Cancer Commun (Lond). 2023-02-01;43(2):214-224.）

嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在诱导血液恶性肿瘤完全缓解方面非常有效。严重的细胞因子释放综合征 (CRS) 是该疗法最显著且危及生命的不良反应。浙江大学医学院第一附属医院骨髓移植中心发起了一项多中心研究，进行血液恶性肿瘤患者 CAR-T 治疗后严重 CRS 早期预测新评分。这个多中心研究在中国的六家医院进行。训练队列包括 87 名多发性骨髓瘤 (MM) 患者、59 名 MM 患者的外部验证队列和 68 名急性淋巴细胞白血病 (ALL) 或非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患者的另一个外部验证队列。CAR-T 细胞输注后第1-2 天的45种细胞因子水平和患者的临床特征用于绘制列线图。开发了列线图，包括CX3CL1、GZMB、IL4、IL6和PDGFAA。基于训练队列，列线图预测严重 CRS的偏差校正AUC为0.876（95% CI=0.871-0.882）。AUC在两个外部验证队列中都是稳定的（MM，AUC=0.907，95% CI=0.899-0.916；ALL/NHL，AUC=0.908，95% CI=0.903-0.913）。校准图（表观和偏差校正）与所有队列中的理想线重叠。开发的这个列线图，可以预测哪些患者在病情危重之前可能会发展为严重的CRS，从而提高了对 CRS 生物学的理解，并可能指导未来的细胞因子导向疗法。（BRIT J HAEMATOL. 2023-08-01;202(3):517-524.）

徐州医科大学附属医院血液科也探讨了CAR-T细胞治疗中CRS的特征和危险因素，了解CRS的特征和相关风险因素对于CAR-T细胞治疗的有效管理很重要。 共有 142 名复发或难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL)、淋巴瘤或多发性骨髓瘤 (MM) 患者接受了淋巴清除化疗，然后输注了 CAR-T 细胞。ALL、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的 CRS 发生率分别为 82%、90% 和 90%。在 CAR-T 细胞输注后，ALL 的第 3 天、淋巴瘤的第 1 天和 MM 的第8.5天观察到发烧的中位数，1-2级CRS 和3-5级CRS的持续时间不同。疾病类型、IL-6 峰值浓度和CRP与CRS 相关。对于 ALL 患者，淋巴细胞清除前骨髓中的淋巴母细胞数量、IL-6 峰值浓度和 CRP 是 CRS 的独立危险因素。淋巴瘤患者的临床分期和MM患者骨髓中的高肿瘤负荷是CRS的独立危险因素。他们的结果认为，不同B细胞血液肿瘤中CRS的特征和危险因素不同，在CAR-T细胞治疗期间应单独管理。（Front Immunol. 2021-02-23;12:611366）

广州中医药大学第一附属医院报道了一项为期 7 年的回顾性单中心研究，探讨了血液系统恶性肿瘤患者外周插入中心导管相关血流感染情况，调查了血流感染并发症的性质和发生率，并确定中心导管相关血流感染 (CRBSI) 的危险因素。在7年期间，291名患者插入了391根经外周插入的中心静脉导管 (PICC)，总计63,714导管日，感染率为0.71/1,000 导管日。恶性血液病患者中，急性白血病患者易发生CRBSI。既往有血流感染 (BSI)（HR 18.139；95% CI，8.19-40.174； P<.0001）、PICC 插入次数（HR 4.695；95% CI，1.842-11.967； P=.001）（两次） ，（HR 6.794；95% CI，1.909-24.181； P=.003）（≥3 次）与CRBSI显著相关。不伴有慢性合并症（HR 0.34；95% CI，0.131-0.887； P=.028）和PICC使用时间较长（天）（HR 0.997；95% CI，0.994-0.999； P=.008）可能是预防 CRBSI 的保护因素。他们因此认为，先前的 BSI 和更多的 PICC 插入与 CRBSI 风险增加相关。没有慢性合并症可能有助于预防 CRBSI。（AM J INFECT CONTROL. 2022-10-01;50(10):1171-1177.）

厦门大学中山医院肿瘤科对2017年至2021年该医院的成年实体瘤患者进行了单中心病例对照回顾性研究，探讨了成人实体瘤患者血流感染的临床特征及死亡率预测。

在研究期间的602名实体瘤患者中，186名患有BSI，416名患有非BSI。BSI的发生率为2.0/1,000人（206/102,704），30天死亡率为18.8%（35/186）。与对照组相比，BSI患者住院时间较长（24.5天vs. 20.0天），并发器官衰竭（10.5% vs. 2.4%）、肾病（19.6% vs. 3.8%）、合并症≥3种的频率较高。（35.5% vs. 20.0%）和肝胆胰感染（15.6% vs. 5.3%）（均 P<0.001）。在186名BSI患者中，有 35人在BSI后 30 天内死亡。革兰氏阴性菌是最常见的微生物（124/192，64.6%）。肝癌、器官衰竭、乳酸脱氢酶高水平和感染性休克是BSI死亡的独立危险因素。此外，构建列线图来预测BSI的30天生存率，具有良好的准确性（AUC：0.854；95%CI ：0.785~0923）和一致性。警惕危险因素BSI的预防措施有助于减少BSI的发生率和死亡。（Front Cell Infect Microbiol. 2023-01-01;13:1228401.）

南方医科大学那方医院血液科对2018年1月至2021年12月期间的SARS-CoV-2 大流行之前和期间血液恶性肿瘤患者血流感染的流行病学、微生物学和死亡率的变化进行了一项回顾性队列研究。

期间22717名住院患者发生了599次BSI事件。大流行之前和期间总革兰氏阴性和革兰氏阳性BSI的频率分别为 2.90% 与 2.35% ( P=0.011)、2.49% 与1.77%( P<0.001)和0.27%与0.44%( P=0.027）。革兰氏阴性或革兰氏阳性 BSI 的主要分离株和敏感性特征也发生了变化。大流行期间 BSI 造成的 30 天死亡率较低（21.1% vs 14.3%， P=0.043）。多变量分析显示，疾病状态、肺部感染和休克是 30 天死亡率的独立预测因素。研究的数据显示，在大流行期间，随着主要分离株和易感性谱的变化，HMs患者中总菌和革兰氏阴性菌BSI的发生率下降，但革兰氏阳性菌BSI的发生率增加。尽管大流行期间 BSI 导致的 30 天死亡率较低，但对于未来的任何大流行，都应考虑新的感染预防策略。（BMJ Open. 2023-12-30;13(12):e078510.）

山东大学呼吸监护支持研究所完成了一项随机对照临床试验，观察了加热加湿高流量鼻插管 (HFNC)氧疗对晚期癌症呼吸困难患者的疗效和安全性，并探讨其临床应用。招募了60名需要氧疗的晚期癌症患者，并随机 (1:1) 接受传统鼻导管氧疗或HFNC。治疗后 72 小时，所有主要结果均有显著改善（ P<0.001）。在HFNC治疗后2小时，PaO ₂和RR 发生了统计学变化 ( P<0.001)。在 HFNC 治疗后24小时，PaCO ₂和HR发生了统计学变化 ( P<0.001)。该研究表明HFNC氧疗疗效好、安全性高，易于为呼吸困难的晚期癌症患者所接受，可作为这些患者氧疗的首选，具有广阔的临床应用前景。（SUPPORT CARE CANCER. 2022-11-01;30(11):9093-9100.）

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于凯江、王常松团队致力于肿瘤免疫治疗相关不良反应的救治，目前正在书写相关的共识，准备进行临床研究。

王东浩团队致力于肿瘤重症医学学科的建设，目前正在书写相关的共识。

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目前，我国肿瘤重症的平台和团队主要有于凯江，王常松团队，王东浩团队等。

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欧洲发布肿瘤重症患者诊断和治疗指南。

美国临床肿瘤学会发布CAR-T治疗相关不良反应治疗指南。

肿瘤重症不意味着终末期。

肿瘤新的治疗如靶向和免疫治疗，带来了新的挑战。

肿瘤合并呼吸衰竭的治疗进入更加精准的时代。

肿瘤重症患者治疗前的沟通和后续治疗强度密切相关。

肿瘤重症患者的近期预后在改善，长期预后仍不容乐观。

实体瘤合并脓毒性休克患者的28天病死率仍然很高。

重症高级别胶质瘤患者转出ICU后，如果能够继续接受抗肿瘤，1年病死率显著下降。提示对于需要进入ICU治疗的此类患者，不应拒绝。

肿瘤重症急性肾损伤患者，肾替代治疗适应证同非肿瘤患者。

对于免疫检查点抑制剂相关肝炎，肝活检不能预测是否使用激素或免疫抑制剂。

免疫检查点抑制剂相关肝炎的剂量，不能千篇一律，根据临床情况课题可以选择较小剂量的糖皮质激素治疗。

对于肿瘤合并急性呼吸衰竭需要体外膜肺挽救治疗的患者，需要谨慎选择适应证。

肿瘤合并呼吸衰竭，如果对抗肿瘤治疗敏感，可以在器官支持下进行挽救内科治疗。

影像检查有助于判断CAR-T治疗后不良反应的程度和治疗反应。

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项目名称：

V-PA模式ECMO是应对ARDS患者右心衰竭的新技术

项目背景和内容：

急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由肺内外各种原因引起的，以顽固性低氧血症、肺水肿和肺顺应性下降为特征的临床综合征。右心功能不全(right ventricular dysfunction, RVD)是ARDS的常见并发症之一，其在ARDS患者中的发生率在25%左右，导致ARDS患者的死亡率增加约50%。

针对ARDS患者右心保护治疗策略包括血流动力学的优化、合适的机械通气和俯卧位通气。当右心功能不全引起循环衰竭，血流动力学支持应基于两个重要原则，即严格控制液体摄入和维持灌注压，容量控制可以减轻右心前负荷，使用儿茶酚胺类血管活性药物可以维持灌注压，改善心肌缺血引起的右室壁张力和舒张末压力，增加右心每搏量。优化机械通气策略对右心功能保护也很关键，在保证通气和氧合的前提下，降低平台压和PEEP可以降低肺循环阻力，从而减轻右心后负荷，改善右心功能。俯卧位通气可以在不增加PEEP和驱动压的情况下改善氧合和减轻高碳酸血症，对右心功能保护也有作用。机械辅助装置在右心功能不全引起的循环衰竭中应用越来越广泛，特别是右心室辅助装置(right ventricular assist device, RVAD)相关的体外生命支持(extracorporeal life support, ECLS)配置可以有效改善循环和右心功能。

静脉-静脉体外生命支持模式(Veno-venous extracorporeal membrane oxygenation, V-V ECMO) 在严重ARDS患者得到了广泛的应用。ARDS合并右心功能衰竭时，V-V ECMO的治疗效果受到限制，由于其不能有效缓解右心室的前、后负荷，对循环衰竭的纠正往往很有限。在此背景下，一些既能改善氧合又能缓解右心功能的右心辅助机械模式应运而生。静脉-肺动脉体外膜肺(veno-pulmonary artery extracorporeal membrane oxygenation, V-PA ECMO)是其中一种模式，它是一种双导管模式，引流管位于股静脉，而灌注管是经右颈内静脉、右心房和右心室置入到肺总动脉，V-PA模式的优点是通过将氧合好的血流直接回输入肺动脉，改善氧合的同时能降低右心的前负荷，降低右心室舒张末期压力，减少右心室做功，改善右心功能，而且还能减少氧合血流的再循环率。

新冠肺炎大流行期间，COVID-19相关的重症ARDS非常常见，传统的V-V ECMO模式可以改善低氧血症，但对于右心功能的保护和治疗作用有限，因此在V-V ECMO的基础上进行了改良，形成了V-PA ECMO，并逐渐应用到临床，得到了理想的结果。Kelly M等回顾了21例接受V-V ECMO治疗的重症ARDS患者，在并发右心功能不全后将V-V模式转为V-PA模式，他们发现在转为V-PA ECMO 24小时后，所有患者的临床状态都有改善，去甲肾上腺素的剂量明显减少，血管活性药物的使用数量也明显减少，研究结束前有16例患者已经成功撤离ECMO，其中有4位已经健康出院。Michael T等人回顾了39例由新冠肺炎引起的严重ARDS患者，其中18例接受V-PA ECMO治疗，21例接受传统的有创机械通气治疗，两组患者相比，V-PA ECMO治疗组患者的院内死亡率(11.1 vs 52.4%, P=0.008)、30天死亡率(5.6 vs 42.9%, P=0.011)和急性肾损伤的发生率(0 vs 71.4%, P<0.001)明显低于仅接受机械通气治疗组的患者。

V-PA右心辅助模式有改善氧合，减轻右心室前负荷，改善右心功能和血流动力学的潜能，目前已逐渐应用于ARDS合并RVD的患者。但目前的研究均以单中心、小样本、回顾性研究为主，仍缺乏足够的循证医学依据。如何精准地使用V-PA模式，包括适应证、启动时机、最佳流量、抗凝方案、与其他模式的配合使用、并发症的识别与管理等，未来仍需要大样本、多中心、前瞻性随机对照研究来进一步探索。

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第一，我国目前的优势是患者数量多，经过有效地整合，可以集中优势力量，尽快做出研究成果。

第二，中国抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会是一个全国性的协会，涵盖大陆的几乎全部肿瘤医院，能够有效地组织人员，进行项目的设计和实施。

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第一，缺乏好的研究设计方案，需要进一步向国外先进经验学习。

第二，高端设备相对缺乏，能够参与研究的医学中心较少。